El historiador y hombre de letras misionero, Ángel Núñez, señala que esta ciudad tiene el raro privilegio de ser fundada por un santo: “Miguel D’Avila, vecino de Asunción, en certificación jurada dice que el Padre Roque González entró en el rio Paraná el año 1615 a predicar el Santo Evangelio a los indios. Llegando al puesto de Itapúa, dio principio a la reducción que hoy es llamada Nuestra Señora de la Anunciación de Itapúa”.

En su narración, Núñez continúa diciendo: “Había recibido del Padre Marciel de Lorenzana los vasos sagrados que le serían necesarios como también las herramientas indispensables para la construcción de nuevas poblaciones, consignaba el Padre Nicolás del Techo. Llegó el día de la víspera de la Encarnación a un lugar que dista por igual sesenta leguas de la confluencia del Paraná con el Paraguay y de los confines del Guayrá, en un puerto natural donde desagua una laguna (la hoy desaparecida Laguna San José). Precisa y preciosa descripción”.

A su vez, detalla lo siguiente: “Desde allí, la primera reducción española jesuítica fundada en territorio argentino iniciará una serie de fundaciones donde están incluidas: La Inmaculada Concepción del ibitiracuá (1619), San Nicolás del Piratiní (1626) y los importantes e imprescindibles trabajos previos a la fundación de la estratégica reducción de Los Tres Reyes de Yapeyú por el Padre Romero que fuera oficializada por el Provincial Mastrilli Durán, entre otras”.

Al momento de la Revolución de Mayo de 1810, el Gobernador interino Don Tomás de Rocamora, declara la adhesión de Misiones al movimiento independentista porteño y a la vez, denomina al territorio misionero como Provincia Revolucionaria de Misiones.

En Diciembre de ese año, Manuel Belgrano, dicta el “Reglamento para los Naturales de Misiones” -primer antecedente constitucional local- paralelamente al delegación de una guarnición de vigilancia en la entonces llamada “Rinconada de San José”, actual Posadas.